Verrassend Potentieel Van Psychedelica

Tijdens traumatische perioden en de nasleep ervan kunnen onze hersenen vervallen in gebruikelijke manieren van denken die op de korte termijn nuttig kunnen zijn, maar jaren later onaangepast worden. Als de hersenen zich later in het leven willen aanpassen aan nieuwe situaties, moeten ze worden hersteld in de kneedbare staat waarin ze zich bevonden toen de gewoonten zich voor het eerst vormden. Dat is precies waar Gül Dölen, een neurowetenschapper en psychiatrisch onderzoeker aan de Universiteit van Californië, Berkeley, in haar laboratorium naartoe werkt. Wat is haar verrassende tool? Psychedelica.

In deze aflevering deelt Dölen met co-host Janna Levin het verrassende potentieel van psychedelica om de levens te veranderen van mensen die worstelen met verslaving, depressie en posttraumatische stress.

JANNA LEVIN: Welkom bij “The Joy of Why.” Dit is Janna Levin. Op 4 juni adviseerde een adviespanel van de Federal Drug Administration het gebruik van de psychedelische drug MDMA als behandeling voor posttraumatische stressstoornis niet goed te keuren. Verschillende zorgen, waaronder enkele over de veiligheid, overschaduwden naar het oordeel van het panel de aantoonbare waarde van het medicijn.

Het pad naar goedkeuring voor medicamenteuze therapieën is notoir beladen met diepgaande complexiteiten, een hoge bewijslast in klinische onderzoeken, het medische verbod om ‘geen kwaad te doen’, evenals sociale en politieke nuances. Maar wat is de fundamentele neurowetenschap achter het nieuwsverhaal? Waarom zijn zoveel psychiatrische onderzoekers enthousiast over de belofte van psychedelica? Toevallig hebben we dit onderwerp een paar weken geleden besproken met neurowetenschapper Gül Dölen. Hier is die aflevering.

Nieuwe medicijnleads kunnen vrijwel overal vandaan komen. De ontdekking van penicilline kwam voort uit schimmelsporen die per ongeluk in een petrischaaltje terechtkwamen. Behandelingen tegen kanker kunnen uit de zeebodem worden gebaggerd. En synthetische antilichamen kunnen nu helemaal opnieuw worden ontwikkeld. Maar er is een klasse medicijnen die de reguliere geneeskunde over het algemeen over het hoofd heeft gezien en die levensveranderend zou kunnen zijn voor veel mensen die te maken krijgen met verslaving, depressie en posttraumatische stress – als wetenschappers de potentiële kracht van psychedelica omarmen.

Ik ben Janna Levin, en dit is 'The Joy of Why', een podcast van Quanta Magazine, waar ik om beurten met mijn co-presentator, Steve Strogatz, een aantal van de meest opwindende onderzoeken op het gebied van wiskunde en wetenschappen van vandaag onderzoek.

Gül Dölen, professor en Parsons Endowed Chair of Psychology, Psychedelics and Neuroscience aan de University of California, Berkeley, wil ons meenemen op een reis – ook al is het een heel wetenschappelijke reis, hoor – naar het nieuwste onderzoek naar psychedelica. Gül heeft een M.D. en Ph.D. van Brown University en MIT, en voltooide haar postdoc aan Stanford University. Haar onderzoek onderzoekt de neurale circuits en biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan gedrag, met een focus op de oorzaken van en mogelijke behandelingen voor wat Gül ‘ziekten van het sociale brein’ noemt. Gül, heel erg bedankt voor je aanwezigheid tijdens de Mental Health Awareness Month.

GÜL DÖLEN: Hartelijk dank dat u mij hebt ontvangen. Het is een waar genoegen.

LEVIN: Uw laboratorium heeft onlangs een werkelijk fascinerend artikel gepubliceerd in het tijdschrift Nature, waarin wordt gesuggereerd dat psychedelica waardevol kunnen zijn bij de behandeling van neuropsychiatrische ziekten. En ik wil ingaan op de details van dit onderzoek. Maar eerst denk ik dat het belangrijk is dat we ons alleen de basisprincipes afvragen, zoals wat zijn psychedelica en hoe definieer je ze, mogelijk anders dan sommige van je collega's?

DÖLEN: Ja, dus psychedelica zijn een brede klasse drugs die, in het algemeen gesproken, worden gedefinieerd als het teweegbrengen van een veranderde bewustzijnsstaat. En deze veranderde bewustzijnsstaat verschilt zo van je alledaagse, rondlopende bewustzijn dat mensen het gevoel hebben dat ze een openbaring hebben. Ze ervaren de wereld op een totaal andere manier. En meestal gaat het hierbij om verhoogde sensorische systemen, verhoogde gevoelens, verhoogde geuren, verhoogde emoties. En ze zijn gewoon radicaal anders dan je dagelijkse ervaringen.

LEVIN: Dat is een behoorlijk ervaringsgerichte definitie. Bestaat er dus geen definitie die bijvoorbeeld geworteld is in de feitelijke samenstellingen, of in de mechanismen die ze exploiteren om te functioneren?

DÖLEN: Dit is dus een beetje een onderwerp van discussie. De traditionele opvatting is dat psychedelica verbindingen omvatten uit allerlei verschillende soorten medicijnen, allerlei verschillende receptorbindingen, allerlei subtiele verschillen in de toon of de subjectieve kwaliteit van de psychedelische ervaring.

Hallucinogene psychedelica behoren dus meestal tot de tryptamineklasse en binden zich ook aan de serotonine 2A-receptor. Maar er zijn ook psychedelica zoals MDMA, die zich binden aan de serotoninetransporter, en die veroorzaken niet echt hallucinaties, maar meer wat mensen empathogene reacties noemen. Dan zijn er nog psychedelica zoals ketamine en PCP, die zich aan nog een ander soort receptor binden en die dissociatieve vormen van psychische stoornissen schijnen te veroorzaken. En dan zijn er nog de echte gekken zoals ibogaïne, waarvan we niet eens weten via welke receptor ze echt werken. En ze veroorzaken een totaal ander soort trip, die mensen als ‘oneirogene’ hebben geclassificeerd.

Het is een beetje een discussie geweest, omdat de scheikundigen die zich echt hebben gefocust op de serotonine 2A-receptor en de hallucinogene subset van psychedelica, echt willen proberen de definitie rond dat ene mechanisme te beperken. En ik denk dat ons onderzoek die visie echt in twijfel trekt, en we hebben vijf nieuwe eigenschappen van deze verbindingen ontdekt die elkaar overlappen en de grens van de serotonine 2A-receptor als classificator schenden.

LEVIN: En deze term oneirogenic gaat over een droomstaat, klopt dat? En staat dat op de een of andere manier los van deze ideeën over dissociatief?

DÖLEN: Ja. Dus mensen die praten over de oneirogene toestand in ibogaïne zullen praten over ronddwalen alsof ze in een droom zijn. Sommige mensen zullen praten over het zien van hun leven als een reeks momentopnamen die achteruit in de tijd worden afgespeeld. Al deze beschrijvingen zijn de pogingen van mensen om het onuitsprekelijke te beschrijven; de ervaring is zo vreemd dat het moeilijk is er woorden aan te geven. Als ze nogal zweverig en niet bijzonder precies klinken, hoort dat bij de ervaring. Mensen doen verslag van iets dat ze moeilijk onder woorden kunnen brengen.

LEVIN: We hebben het dus over dingen waar mensen hier in de westerse culturen mee hebben geëxperimenteerd. Maar natuurlijk is er in culturen over de hele wereld een rijke geschiedenis die geworteld is in spiritualisme, mythevorming en genezing. Nu ben je een zeer serieuze biologische onderzoeker en een veelgeprezen wetenschapper. Wat brengt jou ertoe om van dit soort canonieke wetenschappers, de westerse geest, in de sfeer van psychedelisch onderzoek te komen?

DÖLEN: Ik denk dat, vooral nu psychedelica acceptabel zijn geworden als onderzoeksonderwerp, het aantal neurowetenschappers dat altijd geïnteresseerd is geweest in psychedelica groter zou kunnen zijn dan je zou verwachten. Het is de droom van een serieuze neurowetenschapper om deze grote psychologische termen – bewustzijn, ego – terug te brengen tot één enkel molecuul of één enkele methylgroep.

Dat soort inzichten over psychedelica en bewustzijn had ik al toen ik op de universiteit zat. Ik ging naar Duke en ik had mijn eigen hoofdvak ontworpen – het waren vergelijkende perspectieven op de geest. En ik had het idee dat, als we die grote vragen gaan stellen, we een doorbraak nodig zullen hebben die ons in staat zal stellen een moleculair mechanisme te correleren met dit grotere psychologische fenomeen.

En de eerste keer dat ik dit inzicht kreeg dat dit de weg voorwaarts is, was toen ik het serotoninemolecuul vlak naast het LSD-molecuul zag. En de gelijkenis tussen hen heeft mij er echt van overtuigd dat wanneer mensen deze veranderde bewustzijnstoestanden hebben bij het gebruik van psychedelica, ze in werkelijkheid ervaren dat één molecuul zich aan een ander molecuul bindt.

En dat was voor mij diepgaand omdat het zei dat alles wat we als bewustzijn beschouwen, alles wat we als spiritualiteit beschouwen, alles wat we als ego beschouwen, alles wat we als visie beschouwen, slechts moleculen zijn. Maar in die tijd, rond 1997-98, werd het bestuderen van psychedelica niet echt als serieus beschouwd. Het was een randonderwerp. En dus heb ik het op een laag pitje gezet. En ik ging er pas echt weer mee verder toen ik ongeveer 10 jaar geleden mijn eigen laboratorium begon bij Johns Hopkins.

LEVIN: Jouw werk op het gebied van psychedelica heeft je uiteindelijk tot het inzicht geleid dat de medicijnen onder andere invloed lijken te hebben op wat gedragsbiologen kritieke perioden in de ontwikkeling van de hersenen noemen. Ik zou graag uw korte uitleg voor ons publiek willen horen over wat een kritieke periode is en waarom deze zo belangrijk is.

DÖLEN: Ja. Kritische perioden zijn dus een fenomeen dat in 1935 werd beschreven door Konrad Lorenz. En de eerste kritieke periode die hij beschreef was het inprenten van het gedrag bij sneeuwganzen, waarbij de babyvogels direct na het uitkomen een langdurige gehechtheid zullen vormen aan alles wat zich in hun omgeving beweegt. En normaal gesproken zou dit hun moeder zijn. Maar als hun moeder er niet is, als het een ander dier is, als het een gekke wetenschapper is, dan zullen ze die gehechtheid aan dat andere bewegende object vormen. En die 48 uur waarin ze ongelooflijk gevoelig zijn voor alles wat zich in hun omgeving beweegt en ze in staat zijn om deze langdurige, aangeleerde gehechtheid te vormen, noemt Konrad Lorenz de kritieke periode.

Sindsdien hebben we letterlijk tientallen andere kritieke perioden ontdekt. Waarschijnlijk zullen de meeste mensen bekend zijn met de kritieke periode voor taal. Het is dus veel gemakkelijker om een ​​taal te leren als je een kind bent. Als je als volwassene een tweede taal probeert te leren, zul je altijd een accent hebben; het is echt moeilijk om te leren. En dat komt omdat er een kritieke periode is voor het leren van talen. En als volwassene zit je gewoon niet meer in dat raam.

LEVIN: Waarom is het waardevol dat psychedelica kritieke perioden in de volwassenheid heropenen?

DÖLEN: Ik denk dat neurowetenschappers het gehad hebben We hebben al bijna honderd jaar lang het inzicht dat het vermogen om kritieke perioden te heropenen ons vermogen om hersenziekten te genezen radicaal zou verbeteren. De reden dat we denken dat er kritieke perioden bestaan, is omdat er simpelweg niet genoeg ruimte in het genoom is om elk gedrag als een gen te coderen. En in plaats daarvan is het vermogen om van je omgeving te leren gecodeerd. En dus is het grootste deel van ons gedrag aangeleerd gedrag. En het moet op het juiste moment, in de juiste volgorde en met aandacht voor de juiste prikkels worden geleerd. En dat zijn de kritieke periodes. Ze zijn gewoon het vermogen om te leren.

Dit vermogen om van je omgeving te leren is dus wat wij denken dat verantwoordelijk is voor de intense gedragscomplexiteit van ons gedrag waarin we kunnen bestaan. En het is de reden waarom je in mijn geval bijvoorbeeld Turkse ouders kunt hebben. maar spreek vloeiend Engels als je geboren en getogen bent in de Verenigde Staten, toch? In welke omgeving u zich ook bevindt, u past zich dienovereenkomstig aan.

LEVIN: In tegenstelling tot het genetisch coderen en doorgeven van Turks?

DÖLEN: Precies. Dat zou toch wat ongemakkelijk zijn? Maar wat dat ook betekent is dat die kritieke periodes voorbij zijn. En we denken dat ze sluiten omdat het heel moeilijk is om je leven in die open staat door te brengen. Ik weet niet hoe het met jou zit, tiener zijn was moeilijk voor mij. Ik vond het erg stressvol om me er voortdurend druk over te maken wat de gemene meisjes van me dachten, en of ik precies de juiste tint zuurgewassen jeans droeg. En het is gewoon emotioneel uitputtend om voortdurend te leren, bewust en gevoelig te zijn voor je omgeving. En dus naarmate we ouder worden, hebben we de neiging dingen uit gewoonte te doen. We vereenvoudigen de problemen om ons heen door dingen gewoon uit het hoofd te leren en gewoon efficiënt door te gaan met onze gewoonten.

En wat neurowetenschappers dus al lange tijd beseffen is dat wanneer we een hersenziekte hebben, wanneer we een hersenbeschadiging hebben, we er slecht in zijn om die hersenziekten te genezen, omdat tegen de tijd dat we ingrijpen , is de relevante kritieke periode al afgesloten.

Dus omdat we het over geestelijke gezondheid hebben, laten we het voorbeeld van PTSS [posttraumatische stressstoornis] gebruiken. Als u een verwonding of een traumatische gebeurtenis heeft gehad die plaatsvond toen u een kind was, en de kritieke periode die relevant is voor de PTSD is afgesloten, dan is de therapie die we later in het leven doen minimaal effectief wat betreft het vermogen om de herinneringen rond uw leven te veranderen. dat trauma.

LEVIN: Fascinerend. Honderd jaar psychoanalyse, toch? Meer, meer dan dat. En mensen beginnen zich te wentelen in het idee dat, zonder enige medische of biologische hulp, psychoanalyse alleen misschien niet de oplossing zal zijn.

DÖLEN: Juist. Ik denk dat we, vooral bij psychiatrische aandoeningen, de neiging hebben om het als allemaal gevoelens te beschouwen, en niet zo veel over de hersenen te praten. Maar ik wil alleen een klassiek voorbeeld geven van hoe het heropenen van kritieke perioden zo belangrijk is voor de hersenen.

Er is een kritieke periode voor visie. En bij kinderen die met staar in beide ogen worden geboren, als de staar niet is verwijderd op bijvoorbeeld vijfjarige leeftijd, dan zelfs als je ze verwijdert, ook al is de fysieke barrière die het licht in de hersenen binnendringt, weggenomen. mensen zullen voor altijd blind zijn, omdat de hersenen niet in staat zijn de noodzakelijke herschikkingen in de visuele circuits aan te brengen om die informatie te interpreteren en te ontvangen. Dat komt omdat er een kritieke periode is, en als we die kritieke periode zouden kunnen heropenen, dan zou je de cataract later in het leven kunnen verwijderen.

En dus wat we ons voorstellen dat er aan de hand is met psychedelische psychotherapie, gebaseerd op onze resultaten, is dat de psychotherapie het verwijderen van de cataract is, toch? Het is de interventie, het is wat er toe doet. Maar als de interventie enig effect op de hersenen wil hebben, moeten de hersenen worden hersteld naar die kneedbare staat waarin ze zich kunnen aanpassen aan de nieuwe omstandigheden.

LEVIN: Fascinerend. Nu bestudeer je feitelijk het biologische openen en sluiten. van de kritieke periode in een laboratoriumomgeving. En ik ben benieuwd: welke technieken moet je gebruiken om dat te kunnen doen?

DÖLEN: We hebben drie benaderingen gevolgd om de kritieke periode te begrijpen. Dus eerst moesten we de kritieke periode definiëren, en in dit geval hebben we deze gedefinieerd met behulp van een gedragstest. Vervolgens hebben we elektrofysiologie gebruikt om een ​​neuraal correlaat van die gedragsverandering te vinden. En vervolgens gebruikten we moleculaire biologie en RNA-sequencing om een ​​moleculair correlaat van die verandering te identificeren dat overeenkomt met de opening van de kritieke periode.

En dus kozen we voor deze drie benaderingen, omdat we wisten dat we niet alleen de gedragsverandering die plaatsvindt wilden begrijpen, maar ook de elektrische signatuur en de moleculaire signatuur wilden begrijpen, zodat we onze kritieke periode konden vergelijken met andere kritieke perioden waarin mensen leven. eerder had beschreven.

LEVIN: En je hebt een onderzoek gedaan, ik geloof dat het in 2019 was, waarbij je een aantal van deze methoden gebruikte, waarbij je specifiek naar MDMA keek – in informele termen soms ‘extase’ genoemd – en je hebt laten zien dat het een kritieke periode kon inluiden. Kunt u mij iets meer vertellen over dat onderzoek?

DÖLEN: Ja, dus toen we met die studie begonnen, dachten we echt niet dat psychedelica de hoofdsleutel zouden zijn voor het openen van kritieke perioden. We waren gefocust op een kritieke periode die helemaal in het teken stond van het leren van sociale beloningen door collega's. Dus zeer vergelijkbaar met de kritieke periode van Konrad Lorenz, maar in plaats van gehechtheid aan moeder, was het gehechtheid aan leeftijdsgenoten in de sociale groep.

Dus toen we het onderzoek uit 2019 deden, waren we er echt op gefocust dat MDMA speciaal was en anders dan andere psychedelica, omdat het deze unieke pro-sociale kwaliteit heeft, toch? We wisten dus uit onderzoek bij mensen en uit het werk van Alexander Shulgin dat MDMA ervoor zorgt dat mensen elkaar willen knuffelen. Knuffelplassen voor zestig personen op raves. Het is gewoon heel speciaal en uniek omdat het ervoor zorgt dat mensen contact willen maken en sociaal willen zijn.

Wat we in dat onderzoek hebben kunnen laten zien, is dat als we MDMA zouden geven en vervolgens 48 uur zouden wachten, we het vermogen om van je sociale omgeving te leren bij volwassenen kunnen herstellen naar het niveau dat we gewend zijn. bij jongeren had gezien. En we dachten destijds dat dit enkele van de belangrijkste kenmerken zou kunnen verklaren van de klinische onderzoeken bij mensen naar MDMA-geassisteerde psychotherapie voor PTSS. Namelijk dat patiënten praatten over MDMA, en daarna het gevoel hadden dat ze hun vermogen hadden geopend om mensen te vertrouwen, zichzelf te vertrouwen, van zichzelf te houden en een therapeutische alliantie met de psychotherapeut te vormen. En we dachten dat het alleen maar om het sociale ging.

Maar een van de echt belangrijke kenmerken van dat artikel was dat we konden aantonen dat de context er echt toe deed. Als we MDMA in een sociale context gaven, heropende dat de maatschappijkritische periode. Maar als we het in een geïsoleerde context plaatsten, luidde het niet de sociaal-kritische periode in. En eigenlijk was dat experiment de eerste aanwijzing dat we het misschien mis hadden over het hele sociale deel van deze zaak, toch? Dat het sociale misschien wel een afleidingsmanoeuvre is, en dat de context bepalend is voor welke kritieke periode zich aandiende, en niet per se het soort prosociale eigenschappen van MDMA.

LEVIN: Dus als je in je jeugd, wanneer de kritieke perioden van nature open zijn, een traumatische ervaring hebt en je leert mensen te wantrouwen, en deze dan in je hele leven eindigt, dan zit je in deze cirkel. Hier is een kans om die kritieke periode te heropenen en een andere associatie te leren. Het is zeer interessant. Mensen zeggen dat dingen als heel weinig psychische problemen een gebrek aan begrip zijn. Eigenlijk is er iets biologisch verlamd, dat is wat jij beschrijft.

DÖLEN: Ja. De manier waarop ik er nu over nadenk is dat er in de psychedelica en de psychiatrie eigenlijk een soort Tesla-versus-Edison-debat gaande is tussen het biochemische onevenwichtsmodel en het leermodel, toch? En dus opereren SSRI's en Big Pharma al 40 jaar volgens het biochemische onevenwichtsmodel van neuropsychiatrische ziekten - dat als je depressief bent, dat alleen maar komt omdat je een onevenwicht in serotonine hebt, en je een pil geeft, en het herstelt dat gewoon. onbalans, en dan neem je gewoon de pil om je serotonine in balans te houden, en dat is alles, toch?

En wat we ontdekken met de psychedelica en met dit kritieke periode-idee: het is leren, en deze dingen die mensen leerden toen ze getraumatiseerd waren, waren op dat moment adaptief, toch? Het redde hen op dat moment, het stelde hen in staat de traumatische gebeurtenis te overleven. Maar dat aangeleerde gedragspatroon is niet langer adaptief naarmate ze ouder worden. En ze moeten zich aanpassen aan hun nieuwe omstandigheden, en zich gaan gedragen zoals ze zouden moeten, als er geen onmiddellijke bedreiging voor hun leven is. Wat psychedelica laten zien is dat je deze medicijnen feitelijk kunt geven, en als je ze combineert met psychotherapie, dan kun je een verandering in de hersenen en de geest van de persoon teweegbrengen die duurzaam is en waarvoor slechts één, twee, misschien drie doses van het medicijn. En dat zodra die verandering heeft plaatsgevonden, door wat het medicijn ook doet, de patiënt die genezen toestand gedurende zeer lange perioden behoudt. En dus denk ik dat dit leermodel erg krachtig is en een uitdaging vormt voor de manier waarop we neuropsychiatrische ziekten opereren en zien.

LEVIN: Dat is prachtig uitgedrukt. En ik weet dat uw laboratorium recentelijk is uitgebreid om aan te tonen dat een verscheidenheid aan psychedelica, en niet alleen MDMA, deze kritieke periode kan inluiden. Bereiken deze verbindingen neurochemisch op dezelfde manier hetzelfde stroomafwaartse effect? Biologisch?

DÖLEN: Ja, in de eerste plaats ontdekten we dat we ongelijk hadden in de paper uit 2019, toen we concludeerden dat het allemaal ging over hoe MDMA sociaal is, en dat het daarom deze sociaal-kritische periode kan inluiden. In het artikel dat deze zomer werd gepubliceerd, het artikel uit 2023, ontdekten we dat alle psychedelica, of ze nu deze prosociale eigenschap hebben of niet, in staat zijn deze kritieke periode te heropenen.

En dit vertelde ons meteen dat ze een gedeeld mechanisme hebben dat het heropenen van kritieke perioden mogelijk maakt. En we wilden weten: wat is dat gedeelde mechanisme? LSD en psilocybine, hun effecten, zowel hallucinogene als mogelijk andere effecten, werden gemedieerd door de serotonine 2A-receptor, die historisch gezien om een ​​aantal redenen een favoriet molecuul was.

Maar toen we het testten, ontdekten we dat de binding van de serotonine-2A-receptor belangrijk is voor sommige, maar niet voor alle, psychedelica. Het was dus een mechanisme, maar het was niet het universele mechanisme. En dus waren we op jacht naar dat universele mechanisme. En daarom hebben we ons tot de RNA-sequencingstudies gewend en naar de transcriptionele profielen gekeken. Omdat we merkten dat de psychedelica deze effecten hadden die 48 uur tot een maand na het einde van de trip aanhielden. En dus wisten we dat welke verandering er ook op cellulair niveau plaatsvond en dat dit algemene mechanisme zou kunnen zijn dat door psychedelica heen gaat, ongeacht aan welke receptor ze zich binden, iets moest zijn dat langzaam werkte of op een langzamere manier gecodeerd was.

En dus was voor ons transcriptie en vertaling van het DNA en RNA een voor de hand liggende kandidaat. Dus daar hebben we naar gekeken. En toen we die analyse deden, ontdekten we dat als we niet het juiste controle-experiment uitvoerden... dus als we alleen maar zeiden medicijnen versus zoutoplossing, dan was het signaal dat we kregen zoiets als: "de hersenen zijn erbij betrokken, de hersenen zijn actief." Maar toen we controleerden en zeiden: nee, we willen weten wat de psychedelica doen, maar wat cocaïne niet doet. Omdat cocaïne een ander soort drug is. Het veroorzaakt veel van dezelfde soorten plasticiteitseffecten die mensen proberen te gebruiken als verklaring voor wat er met psychedelica gebeurt.

En toch heeft het niet de therapeutische eigenschappen van psychedelica. Het is heel anders als het gaat om de aansprakelijkheid voor misbruik. Cocaïne is een zeer verslavende drug en de meeste psychedelica zijn niet verslavend. En er zijn dus een aantal belangrijke verschillen. Dus in ons transcriptionele profileringsonderzoek wilden we echt onderscheid maken tussen wat de psychedelica met de synapsen doen, en met de hersenen, wat cocaïne niet doet.

En toen we die uitsluitingscriteria gebruikten, kwamen we met een lijst van genen die veranderd waren door psychedelica, die erg interessant waren. Ongeveer 20% daarvan waren genen die coderen voor componenten of regulatoren van de extracellulaire matrix, wat enorm was voor ons.

LEVIN: En wat is de extracellulaire matrix?

DÖLEN: Ja. De extracellulaire matrix is ​​dus in wezen de ‘voeg’ tussen de synapsen. Het is het ding dat de synapsen bij elkaar houdt. Het reguleert de stroom van moleculen van de ene synaps naar de andere. Het regelt hoe gemakkelijk ze zich kunnen verplaatsen, hoe gemakkelijk ze van vorm kunnen veranderen, hoe gemakkelijk ze receptoren kunnen inbrengen en verwijderen. Het reguleert dus allerlei dingen van buitenaf.

En een van de redenen dat we hier zo enthousiast over zijn, is dat het neerleggen van de extracellulaire matrix een laatste stap is nu de kritieke perioden voorbij zijn. Dus als je eenmaal je herinneringen hebt en als je wilt dat ze stabiel en niet erg flexibel zijn, en je wilt niet vergeten hoe het gezicht van je oma eruit ziet, leg je de extracellulaire matrix neer en worden de herinneringen op hun plaats vergrendeld.

En dus was het voor ons interessant dat onze transcriptionele profileringsgegevens suggereerden dat wat de psychedelica lijken te doen, het afbreken van die extracellulaire matrix is, deze mogelijk afbreekt, verwijdert en die flexibiliteit mogelijk maakt. En ons werkmodel is dat wanneer het die flexibiliteit mogelijk maakt, het metaplasticiteit mogelijk maakt. En dat is wat grote veranderingen in leren en geheugen mogelijk maakt.

LEVIN: Dat is behoorlijk ongelooflijk. Je kunt op cellulair niveau daadwerkelijk zien wat het betekent om een ​​kritieke periode te openen.

DÖLEN: Ja. We hebben nog een lange weg te gaan voordat we kunnen zeggen: oké, we hebben het heropend en we hebben gezien dat dit molecuul is afgebroken, maar ik bouw voort op in wezen honderd jaar mechanistisch onderzoek. Neurowetenschappers zijn geobsedeerd door kritieke perioden. Er zijn ongeveer 7.000 papieren. Als je zoekt naar ‘kritieke periode + mechanisme’, hebben we ons er echt veel op geconcentreerd en er is veel bewijsmateriaal rond dit extracellulaire matrix idee.

Maar wat interessant is, is dat de meeste extracellulaire matrixonderzoeken zich in de cortex hebben afgespeeld, en dat ze zich hebben geconcentreerd op kritieke perioden voor, weet je, zicht, aanraking en gehoor. En het was voor ons verbazingwekkend dat, ook al keken we naar deze kritieke periode rond sociale en sociale gevoelens en niet in de cortex, in het beloningscentrum van de hersenen, we met dezelfde soorten moleculen op de proppen kwamen. Dat was buitengewoon voor ons en leidt ons echt naar het idee dat deze medicijnen de sleutel zouden kunnen zijn om veel kritieke periodes te ontsluiten.

LEVIN: U hebt gesproken over PTSS en depressie en wat u ‘ziekte’ noemde van het sociale brein.” Maar je hebt hier ook over nagedacht in termen van wat genetisch veroorzaakte stoornissen kunnen zijn, zoals autisme, en hoe het gebruik van psychedelica om de kritieke periode te openen zou kunnen helpen sociale signalen te leren die mensen met autisme in hun jeugd niet hebben geleerd. Is dat nog steeds een veelbelovende onderzoeksweg?

DÖLEN: Ja, het is absoluut waar mijn hart ligt. Maar ik wil alleen maar zeggen dat we enige voorzichtigheid moeten betrachten als het gaat om de manier waarop we over autisme denken. Omdat een deel van het werk dat ik deed als Ph.D. student suggereerde echt dat dit ene type autisme, Fragile X, dat zelfs nu nog de eerste geïdentificeerde en meest voorkomende oorzaak van autisme is, feitelijk een probleem is bij het afsluiten van kritieke perioden.

En dus, mijn Ph.D. werk vormde de basis van een klinische proef voor een medicijn dat in wezen probeerde de biochemische onbalans voor deze genetische oorzaak van autisme te herstellen door deze receptor, de metabotrope glutamaatreceptor, mGluR, te manipuleren. En die klinische onderzoeken – ook al waren er tientallen artikelen in preklinische onderzoeken bij dieren die suggereerden dat dit een veelbelovende aanpak was voor de behandeling van autisme – bij menselijke onderzoeken faalde die aanpak. En toen het mislukte, denk ik dat veel artsen zeiden: “Dat komt omdat muizen geen mensen zijn, en we hadden om te beginnen nooit enthousiast moeten worden op basis van muisstudies.”

Maar eigenlijk had ik een heel ander standpunt. Omdat ik merkte dat een van de belangrijkste verschillen tussen de muisstudies en de menselijke studies is dat elk muisonderzoek waarop dit idee was gebaseerd, al heel vroeg in de ontwikkeling werd uitgevoerd. Terwijl de klinische proeven bij mensen plaatsvonden, kwamen ze tussen in de volwassenheid.

En dus hadden we de sociaal-kritische periode op dat moment nog niet ontdekt, maar mijn werkmodel over waarom die proeven faalden, is dat tegen de tijd dat we er toe kwamen om in te grijpen, de sociaal-kritische periode was mislukt. Maar de psychedelica zouden potentieel kunnen worden gebruikt als hulpmiddel om het vermogen te herstellen om van de sociale omgeving te leren, zodra de biochemische onevenwichtigheid is gecorrigeerd.

En zo stel ik het mij ook voor. Maar voordat we overgaan tot klinische onderzoeken en psychedelica gaan geven, waarvan we denken dat ze kritieke perioden openen voor patiënten bij wie de kritieke perioden überhaupt niet goed zijn afgesloten, denk ik dat we deze onderzoeken eerst bij dieren willen doen en echt grip willen krijgen. over hoe veilig ze zijn voor patiënten.

LEVIN: Zijn er nog steeds veel sociale stigma's of operationele barrières als gevolg van bijvoorbeeld overheidsbeperkingen, of beperkingen op de subsidies die worden toegekend voor het nastreven van psychedelisch onderzoek?

DÖLEN: Nee, ik denk dat dat tijdperk ten einde is. Toen ik tien jaar geleden met mijn laboratorium begon, herinner ik me dat ik subsidies van de NIH [National Institutes of Health] aanvroeg en dat de programmafunctionarissen me alleen maar uitlachen. Ze zouden zeggen: “Dit is belachelijk. Je zult nooit psychedelica tegenkomen in de klinische praktijk, dus waarom doe je de moeite om hieraan te werken? Je zou gewoon aan oxytocine moeten werken.”

En ik had zoiets van: 'Ik denk dat als we hierin gelijk hebben, het een heel groot probleem is. Het is iets waar de neurowetenschap al lang naar op zoek is.” En ik wil de eer krijgen dat ik dit idee tien jaar geleden had, toch? En dus was ik er koppig in. En het kostte me 17 pogingen om mijn eerste R01 te bemachtigen en het was wreed. En ik ben een paar keer bijna gestopt. Maar ik was koppig, ik zag het potentieel en ik wilde het gewoon niet loslaten.

Nu denk ik dat het bijna het tegenovergestelde probleem is. Zoals iedereen zo enthousiast is over psychedelica. Elke neurowetenschapper die ooit heeft gedacht dat dit de sleutel is om de grote vragen in de neurowetenschappen te begrijpen, is naar huis gegaan en heeft een DEA-licentie [Drug Enforcement Administration] aangevraagd en wil aan psychedelica werken. En nu denk ik dat de NIH overspoeld wordt met subsidies voor psychedelica. En ik hoorde onlangs dat de directeur van het NIMH [National Institute of Mental Health] zei: “Ik kan niet 70% van het budget aan psychedelica besteden. Kom op, jongens!” [DÖLEN lacht]

LEVIN: Is dit veranderd, deze hernieuwde vrijheid om te onderzoeken wat vroeger gemeden praktijken waren? Heeft dat een visie mogelijk gemaakt over hoe de toekomst van de behandeling eruit zou kunnen zien? Als ik bijvoorbeeld naar mijn verzekeringspolis kijk, zie ik niet echt dat ik een claim kan indienen voor een psychedelische behandeling.

DÖLEN: Ik denk dat dat eerder komt dan u zich misschien realiseert. Ik denk dat de FDA het moet goedkeuren. En dan moeten alle verzekeringsmaatschappijen, factureringszaken, die zaken worden uitgewerkt. Maar ik zou zeggen dat dat binnen een jaar of vijf het geval zal zijn.

Ik denk dat we nog veel werk te doen hebben. Hoe vaak ik je dit verhaal ook vertel, alsof de biochemische onevenwichtigheid versus de leertheorie van psychedelica heeft gewonnen, en niemand gelooft de biochemische onevenwichtstheorie. Dat is niet waar. In feite zijn er vooral veel scheikundigen en veel farmaceutische bedrijven die erg geïnvesteerd zijn in het idee dat we de psychedelische bijwerkingen willen uitbannen en deze d tapijten in SSRI's van de volgende generatie.

En de manier waarop ze dat idee verkopen is door te zeggen: ‘Oh, we willen deze democratiseren. Het duurt gewoon te lang om acht uur naar een therapeut te gaan en deze lange reis te maken. We willen iets waarbij we gewoon een pil kunnen geven en ze naar huis kunnen gaan, waardoor de toegang tot mensen gemakkelijker wordt.’ En dus zetten ze daar echt hard op in, en daar zit veel geld achter, en er zijn veel historische precedenten rond het volgen van die aanpak.

Ik denk nog steeds dat er veel mogelijkheden zijn om onze interventies en onze resultaten te verbeteren door ons te concentreren op het leermodel. En als we gelijk hebben wat betreft dit kritieke periode-idee van wat psychedelica doen, dan moeten we ons uitbreiden en nadenken over allerlei andere hersenziekten, inclusief zaken als beroerte, neurologische ziekten die ook een leerproces hebben. periode. En als we dat kunnen doen, denk ik dat het voordeel voor de neuropsychiatrische ruimte een routekaart zal zijn voor het begrijpen van neuropsychiatrische ziekten op de manier waarop we bijvoorbeeld hart- en vaatziekten begrijpen.

LEVIN: Waar gaat uw onderzoek naartoe? Wat ziet er aan de wetenschappelijke horizon echt spannend uit voor jou?

DÖLEN: Onze belangrijkste volgende stap is om dit idee echt te testen dat zij de hoofdsleutels zijn en dat we veel kritieke perioden kunnen ontsluiten, en dat we kunnen veranderen welke kritieke periode wordt ontgrendeld door de context te veranderen. Het volgende vervolg hierop is: hoe weet het neuron dat het zich in de juiste context bevindt? Hoe mechanistisch weten de hersenen dat ze zich in de juiste context bevinden en hoe kunnen we dat aanpassen en hoe kunnen we het schakelen tussen contexten mogelijk maken, zodat we beter kunnen worden in het identificeren van de juiste herinneringen waar we achteraan kunnen gaan? We hebben enkele ideeën gebaseerd op wat we weten over leer- en geheugenregels en toevalsdetectie. We hebben een aantal kandidaten waar we naar kijken. Dus dat is het volgende.

En toen hadden we ook het MDMA-onderzoek bij octopussen gedaan om aan te tonen dat dit een evolutionair eeuwenoude eigenschap van dit medicijn is, en dat het behouden blijft onder soorten die door 650 miljoen jaar evolutie van elkaar gescheiden zijn. En we zijn nog steeds erg geïnteresseerd in de octopus, omdat octopussen evolutionair zo ver van ons verwijderd zijn. Typisch in de neurowetenschappen, wat altijd de traditie is geweest, is dat als je het menselijk brein wilt begrijpen, je kiest voor het brein dat ofwel een menselijk brein is, ofwel iets dat zo nauw verwant is aan het menselijk brein als wij kunnen. En dus hebben mensen apen bestudeerd om te proberen te begrijpen hoe het menselijk brein functioneert.

Maar er bestaat nog een ander idee, dat feitelijk werd ontwikkeld door J.Z. Young, namelijk dat je, om te begrijpen hoe je complex gedrag kunt opbouwen uit moleculen, synapsen en circuits, moet zoeken naar een dier dat maximaal verschilt van het menselijk brein. maar toch in staat om dat complexe gedrag uit te voeren. En dus identificeerde hij de octopus als het beste voorbeeld daarvan, waar hun hersenen zo verschillend zijn van de onze – ze lijken veel meer op die van een naaktslak – en toch in staat zijn om een ​​aantal behoorlijk opmerkelijke cognitieve taken uit te voeren. En dus als we de regels kunnen begrijpen door zoveel mogelijk verschillende soorten te vergelijken, zal dat ons een goed inzicht geven in wat er echt toe doet bij het bouwen van deze complexe functies.

En dus zou ik heel graag de octopus willen gebruiken. Probeer erachter te komen: hebben ze kritieke periodes, sluiten ze? Als ze sluiten, kunnen ze dan heropend worden met psychedelica? En wat zijn dan de mechanismen die ze gebruiken? En we hebben al enkele aanwijzingen dat ze wellicht enkele van dezelfde mechanismen gebruiken, maar dat ze ook opmerkelijke, buitengewoon verschillende mechanismen hebben om deze biologische gedragsdiversiteit in hun gedragsrepertoire mogelijk te maken.

LEVIN: Nu moet ik vragen: wil een octopus op MDMA knuffelen?

DÖLEN: [lacht] Ja, dat klopt. Eerlijk gezegd dacht ik niet dat het zou werken, want wat je ook op televisie hebt gezien, octopussen zijn venijnig asociaal. En normaal gesproken vermoorden ze elkaar als je ze samen in een tank stopt. Ik dacht alleen maar: dit gaat nooit werken. Maar ik wist ook dat ze die wrede asocialiteit zullen opschorten als ze paren, en dat al hun nauw verwante soorten koppotigen sociaal zijn. Het leek mij dus dat ze misschien wel het neurale circuit hadden voor het coderen van socialiteit, en dat ze dat normaal gesproken gewoon uitzetten om welke evolutionaire adaptieve reden dan ook, en dat MDMA die afsluiting misschien zou kunnen opheffen. En dat is wat we deden.

LEVIN: Verbazingwekkend. Hier bij “[The]Joy of Why” stellen we onze gasten graag de slotvraag: welk aspect van uw onderzoek brengt u vreugde?

DÖLEN: Oh, voor mij is het dat kleine beetje hartkloppingen dat gebeurt als je het gevoel hebt dat je op de afgrond staat van iets dat helemaal nergens op slaat. En je gaat er gewoon heen en je zegt: "Oh nee, het is helemaal niet hoe ik dacht dat het zou zijn!" En dat kleine beetje ontzag en angst dat ontstaat als je net op het punt staat iets groots te ontdekken, is mijn favoriete onderdeel van dit soort werk.

LEVIN: We hebben gesproken met de geweldige Gül Dölen van UC Berkeley. Gül, het was een absoluut genoegen.

DÖLEN: Hartelijk dank.

LEVIN: Bedankt dat je bij ons bent gekomen.

LEVIN: “The Joy of Why” is een podcast van Quanta Magazine, een redactioneel onafhankelijke publicatie ondersteund door de Simons Foundation. Financieringsbeslissingen van de Simons Stichting hebben geen invloed op de selectie van onderwerpen, gasten of andere redactionele beslissingen in deze podcast of in Quanta Magazine.

“The Joy of Why” wordt geproduceerd door PRX Productions. Het productieteam bestaat uit Caitlin Faulds, Livia Brock, Genevieve Sponsler en Merritt Jacob. De uitvoerend producent van PRX Productions is Jocelyn Gonzales. Morgan Church en Edwin Ochoa boden aanvullende hulp.