Hoe Eicellen Hun DNA Beschermen

Hoe behouden onrijpe eicellen hun genetische kwaliteit tientallen jaren voordat ze rijpen? Wetenschappers hebben ongebruikelijke beschermingen gevonden in deze rustende cel die van belang kunnen zijn voor onderzoek naar vruchtbaarheid.

Een oöcyt, omgeven door de follikel en cellen die zijn decennialange levensduur ondersteunen, heeft een ongebruikelijke manier om met verontreinigingen om te gaan om zijn mitochondriale DNA en cytoplasma te behouden - die beide worden doorgegeven aan de volgende generatie. Steve Gschmeissner/Science Source

Van alle cellen in het lichaam zijn oöcyten het meest geduldig. De onrijpe eicellen vormen zich in het lichaam van een vrouw wanneer ze nog een foetus is in de baarmoeder van haar moeder, en wachten vervolgens in een rustende toestand gedurende jaren, zo niet decennia. Ingekapseld in eierstokken, pauzeren ze, delen noch repliceren ze hun DNA, zodat ze op een dag ongerept bewaarde genetische informatie kunnen doorgeven aan de volgende generatie.

Toch is het enorm uitdagend voor cellen om jaar na jaar rustig te zitten zonder af te breken. Rust kan de slijtage van eicellen verminderen, maar het vermindert ook hun vermogen om de onvermijdelijke schade die ze op moleculair niveau oplopen te herstellen. Onlangs ontdekten onderzoekers in een studie gepubliceerd in Cell hoe muizeneicellen DNA beschermen tegen schadelijke eiwitten. De cellen construeren speciale compartimenten in zichzelf om de eiwitten tijdelijk op te slaan. Vervolgens, gehoor gevend aan een moleculair signaal, verspreiden de opslageenheden zich in één keer, en verdwijnen praktisch samen met hun gevaarlijke lading. Op deze manier gereinigd, kan de eicel veilig rijpen.

De resultaten zijn "mooi en superinteressant", zei Marie-Hélène Verlhac, een celbioloog bij het Collège de France Center for Interdisciplinary Research in Biology, die niet betrokken was bij de studie. Ze laten zien hoe ongewoon eicellen zijn, voegde ze toe. "Je hebt het idee dat ze uniek zijn."

Het werk onthult een nieuwe manier waarop eicellen stilletjes werken om genetische kwaliteit te behouden, en opent nieuwe wegen voor onderzoek naar het aanpakken van vruchtbaarheidsproblemen.

Eicellen leven lang, een ongewone eigenschap onder cellen. Een vrouwelijke baby wordt doorgaans geboren met 1 tot 2 miljoen van hen. Vroeg in het leven zijn de cellen klein en doen ze over het algemeen niet veel — onderzoekers noemen ze vaak "inactief". Maar na verloop van tijd worden ze veel groter: tijdens het eerste decennium van het leven groeien menselijke eicellen 64 keer — een "enorme expansie" die veel vraagt van de energieproducerende cellulaire organellen genaamd mitochondriën, zei Elvan Böke, een celbioloog bij het Center for Genomic Regulation in Barcelona, Spanje. Het aantal mitochondriën in eicellen stijgt van slechts een paar duizend tot honderdduizenden. Lichtmicroscopiebeeld van een groeiende ovariële follikel, paars gekleurd. De eicel zit te midden van een ring van granulosacellen.

Een eicel rust in een ovariële follikel, waar hij jarenlang inactief blijft en wordt gevoed door omliggende granulosacellen. Nadat een vrouw de puberteit heeft bereikt, zorgt een hormonaal signaal er elke maand voor dat één eicel uit honderdduizenden rijpt. MICROSCAPE/Science Source

Veel mitochondriën zijn normaal gesproken riskant voor cellen, omdat hun chemische activiteit giftige bijproducten genereert die vrije radicalen worden genoemd. Maar toen Böke in slapende menselijke en kikkereicellen keek, waren ze helemaal niet overladen met vrije radicalen. Zoals ze meldde in een Nature-artikel dat in 2022 werd gepubliceerd, deden de mitochondriën van de eicellen iets verrassends: ze sloegen de stap over in hun energieopwekkende proces dat deze gevaarlijke moleculen produceert. Dit betekende dat ze over het algemeen minder energie produceerden; Böke speculeerde dat ze alle energie die ze wel produceren, inzetten voor groei. Geen enkele andere cel was waargenomen die dit deed.

"Oöcyten zijn gek", aldus David Pépin, adjunct-directeur van de pediatrische chirurgische onderzoekslaboratoria van het Massachusetts General Hospital. "Ze hebben meer mitochondriën dan welke andere cel dan ook, en die mitochondriën zijn vreemd."

De gevaren voor langlevende cellen gaan verder dan vrije radicalen. Wetenschappers hebben gezien hoe energieproductie en groei veel eiwitten genereren, waaronder klonters van verkeerd gevouwen en beschadigde. Om dit schadelijke afval op te ruimen, vertrouwen neuronen, die net als oöcyten lang meegaande cellen zijn die zich niet delen, op biochemische paden die verknoeide eiwitten opnieuw vouwen en afbreken. Wanneer deze machine faalt, kunnen eiwitaggregaten hele neurale netwerken verwoesten, waardoor communicatie wordt uitgeschakeld en neurodegeneratieve ziekten zoals Alzheimer, Parkinson, Huntington en ALS ontstaan.

Nadat Böke haar onderzoek uit 2022 over vrije radicalen publiceerde, vroeg ze zich af hoe eicellen problematische eiwitten onderdrukken. Ze spitte duizenden artikelen door, maar kon geen studies vinden die beschreven hoe eicellen hiermee omgaan. Dus keek ze naar muizeneicellen om het antwoord te vinden.

Omdat eicellen zo enorm groeien en zo intensief eiwitten produceren tijdens hun groeiperiode, verwachtte Böke een hoge eiwitactiviteit te zien in de twee belangrijkste paden die verantwoordelijk zijn voor het opruimen van aggregaten. In plaats daarvan zag ze minder activiteit in onrijpe eicellen dan in rijpe eicellen.

"Het slaat nergens op", zei ze. "Waarom zou je je afbraakactiviteit verlagen als je gaat groeien en veel dingen gaat maken?"

Dat kwam omdat de eicellen de schadelijke eiwitten niet afbraken — ze sloegen ze op om ze later te vernietigen.

Toen Böke en haar team eicellen injecteerden met een kleurstof die eiwitaggregaten verlicht, zag ze de eiwitten geclusterd in grote compartimenten. Ze onderzocht verder en gebruikte elektronenmicroscopie om deze afzonderlijke opslageenheden te onthullen als superorganellen, die ze ELVA's noemde, of endolysosomale vesiculaire assemblages. Deze buidelachtige objecten bestaan uit lysosomen - de afvalverwijderende organellen van de cel - en andere eiwitafbrekende machines.

Elvan Böke begint haar onderzoek door basisvragen te stellen over de biologie van oöcyten die nog niemand anders heeft gesteld. Met deze aanpak hebben zij en haar team de veiligheidsmaatregelen onthuld die eicellen gebruiken om hun kwaliteit tientallen jaren te behouden. Courtesy of CRG, Barcelona

In jonge oöcyten bevinden ze zich overal in het cytoplasma. Later, als oöcyten rijpen, smelten ELVA's samen, verplaatsen ze zich en versnellen ze hun afbraakmachinerie. Tegen de tijd dat een oöcyt volledig rijp is, zijn schadelijke eiwitaggregaten niet meer te detecteren en verdwijnen de ELVA's, waardoor een schoon cytoplasma zichtbaar wordt.

Het is mogelijk dat andere langlevende, niet-delende cellen een vergelijkbare machinerie hebben die deze vang-en-loslaatstrategie gebruikt om cellulair afval af te voeren. Onderzoekers hebben bijvoorbeeld ontdekt dat sommige langlevende stamcellen ook ELVA-achtige componenten hebben, die aggregaten vangen en opslaan totdat de cellen klaar zijn om te delen. Neuronen kunnen ook triagecentra ontwikkelen, ook wel aggresomen genoemd, om misgevouwen eiwitten te organiseren. Neuronen vernietigen echter hun cellulaire afval gedurende hun hele leven, terwijl oöcyten het opslaan en vervolgens allemaal in één keer wegvagen. Böke speculeerde dat de methode van oöcyten energiezuiniger is: omdat hun mitochondriën over het algemeen minder energie produceren, hebben ze al het nodige nodig voor de noodzakelijke groei om reproductieve volwassenheid te bereiken.

Böke's bevindingen bieden nieuwe details en een fris perspectief op de biologie van oöcyten. Ze suggereren ook nieuwe benaderingen voor vruchtbaarheidsonderzoek. Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat oudere mensen minder snel zwanger worden dan jongere mensen. De standaardverklaring is dat hun eicellen mogelijk "te oud" zijn voor zwangerschap. Maar wat als een oude eicel er gewoon een is die te veel misgevouwen eiwitten heeft verzameld?

Böke’s lab werkt momenteel samen met vruchtbaarheidsklinieken om eiwitaggregaten in menselijke eicellen te onderzoeken. Ze vermoedt dat elementen die verband houden met eicelgroei en kwaliteitscontrole, zoals mitochondriën en eiwitaggregatie, verantwoordelijk kunnen zijn voor sommige onverklaarde gevallen van onvruchtbaarheid. “Een kapot systeem levert op veel verschillende manieren fouten op,” zei ze. De sleutel tot het identificeren van die fouten en het aanpakken ervan zal waarschijnlijk komen van onderzoek, zoals dat van Böke, dat fundamenteel probeert te begrijpen hoe eicellen werken.